Spielen wir einmal den Prozess bei der Entwicklung eines neuen Medikaments durch. Zentraler Bestandteil jedes Medikaments ist sein Wirkstoff, also ein Molekül, das im Körper eine heilende Wirkung erzielen soll. Dazu muss der Wirkstoff an einem „Zielmolekül“ (Target), z.B. einem Enzym oder einem Rezeptor, ankoppeln können. Hepatitis-C-Viren beispielsweise verwenden das Enzym HCV-Protease, um in einer Leberzelle neue Viren aufzubauen. HCV-Protease-Hemmer verhindern genau diesen Vorgang und können deshalb zur Heilung von Hepatitis C eingesetzt werden. Ein geeignetes Target zu finden, das entscheidend für ein Krankheitsbild ist, und das mit einem Wirkstoff geblockt werden kann, bedeutet zunächst viel Recherche und Datenanalyse.

Die eigentliche Sisyphosarbeit beginnt dann aber erst richtig. Denn nun ist die Aufgabe, einen geeigneten Wirkstoff zu finden bzw. zu synthetisieren, der das Target in seiner Funktion beeinflusst. Pharmaunternehmen nutzen zur Auswahl geeigneter Wirkstoffe oder Kombinationen verschiedene Verfahren. Beim sogenannten Ligand-based Drug Design werden Moleküle nachgeahmt, die sich im Körper natürlicherweise mit dem Target verbinden; beim High-Throughput-Screening (HTS), einem Massentest, werden unzählige Substanzen durchgetestet, ob sie an ein Target andocken können. Hier leistet die Weiterentwicklung der Analysentechnik wertvolle Hilfe. Denn wo früher Forscher und Labormitarbeiter jeden einzelnen Test mit kleinsten Probemengen von Target und potentiellem Wirkstoffmolekül selber durchgeführt haben, leisten heute Roboter die zeitraubenden Pipettier-, Misch- und Messarbeiten und schaffen bis zu 300.000 Substanztests pro Tag.

Irgendwann – vielleicht schon nach hundert Test, oft jedoch erst nach mehreren tausend – zeigt sich ein Wirkungstreffer, ein Hit. Dem gehen die Forscher mit detektivischem Spürsinn nach, um zu prüfen, ob sich dahinter mehr verbirgt. Nur die allerwenigstens Hits können direkt als Wirkstoff verwendet werden. In jahrelanger Feinarbeit wird dann an dem potentiellen Wirkstoffmolekül designt, werden die Eigenschaften optimiert und an Darreichungsformen (Tablette, Kapsel, Injektions- oder Infusionslösung, Salbe, Creme, Wirkstoffpflaster, wasserlösliches Granulat usw.) gearbeitet. (Über diese sogenannte Leitstrukturoptimierung haben wir in zwei Wochen einen eigenen Beitrag.) Computersimulationen erleichtern den Pharmaforschern zwar das Leben, sie können allerdings noch nicht die notwendigen Tierversuche ersetzen. Diese sind auf dem Weg zur Zulassung vorgeschrieben. „Wichtigste Vorgabe ist der Nachweis der Verträglichkeit. Die Pharmakokinetik- und Pharmakodynamikdaten liefern die Basis für die angestrebte Dosis für Menschen“, beschreibt Prof. Stefan Laufer und ergänzt: „Die Tierversuche sind in den letzten Jahren schon dramatisch reduziert worden. Wichtig ist hier, die Qualität der Targetvalidierung zu verbessern, denn dies reduziert die Zahl der Tierversuche automatisch durch viel weniger Fehlschläge.“

Anschließend geht der neue Wirkstoffkandidat nach erfolgter Patentanmeldung in die vorklinische Entwicklung, die ebenfalls einige Jahre dauern kann. Doch auch hier sind Versuche mit Patienten noch kein Thema. Es muss in dieser Phase getestet werden, ob ein Wirkstoffkandidat giftig ist, ob er Embryonen schädigt, Krebs auslöst oder das Erbgut verändert. Das erfolgt in Reagenzgläsern („in vitro“), es sind aber auch Versuche mit mindestens zwei Tierarten (meistens Mäuse oder Ratten) gesetzlich vorgeschrieben. Nur Wirkstoffkandidaten, die sich bei den Tierversuchen bewähren, dürfen an Menschen erprobt werden. „Allerdings muss man immer berücksichtigen: Der Mensch ist keine 70 Kilogramm schwere Labormaus. In einem Xenograft-Mausmodell ist fast jeder Tumor behandelbar, aber nicht im Mensch“, schränkt Prof. Laufer ein. Vom Prorammstart zur Erstanwendung am Menschen vergehen in der Regel schon drei bis fünf Jahre.

Die klinische Prüfung an Menschen besteht aus drei Phasen: Phase I ist die Erprobung mit wenigen gesunden Freiwilligen. Hier wird getestet, ob sich Vorhersagen bei Tierversuchen über Aufnahme, Verteilung, Verträglichkeit, Umwandlung und Ausscheidung beim Menschen bestätigen. Phase II ist die Erprobung mit wenigen freiwilligen Kranken. 100 bis 500 erwachsene Erkrankte erhalten entweder das neue Medikament oder eine Vergleichsbehandlung. Dabei werden Wirksamkeit, Verträglichkeit und Dosierung untersucht. In Phase III erproben Kliniken weltweit das Medikament mit meist mehreren tausend erwachsenen Erkrankten (Männer und Frauen). Am Ende dieser Phasen begutachtet eine Zulassungsbehörde die Ergebnisse aller Studien, Labor- und Tierversuche sowie technischer Qualitätstests. Fällt die Prüfung positiv aus, erteilen sie dem Medikament die Zulassung.

Meist sind bei der Markteinführung eines Medikaments weit mehr als zehn Jahre seit Projektbeginn vergangen. Doch die Mehrzahl der Projekte wird vorzeitig beendet. Von 5.000 bis 10.000 Substanzen, die nach dem Screening hergestellt und untersucht werden, kommen im Durchschnitt nur neun in ersten Studien mit Menschen zur Erprobung, und nur eine erreicht tatsächlich später den Markt. Eine teure Sache für ein Pharmaunternehmen, denn pro zugelassenem Medikament mit neuem Wirkstoff können Kosten von über zwei Milliarden Euro entstehen. Erst nach der Markteinführung hat das Unternehmen die Chance, diese Kosten wieder einzuspielen.

Dies ist der Grund, warum neu zugelassene Medikamente so teuer sind. Die Phamaunternehmen müssen die Kosten, die die Entwicklung verschlungen hat, wieder hereinholen. Denn sie sind kommerzielle Unternehmen und müssen wie jedes andere Unternehmen auch Gewinne machen, um ihren Geschäftsbetrieb aufrecht zu erhalten und weitere Medikamente entwickeln zu können. Und der Patentschutz auf ein neu entwickeltes Medikament läuft nur 20 Jahre. Danach dürfen andere Unternehmen das Medikament ebenfalls herstellen und vertreiben. Da diese Firmen keinerlei Forschungs- und Entwicklungskosten mehr für dieses Medikament investieren müssen, können sie diese sogenannten Generika deutlich billiger verkaufen als das Original-Medikament. Das bedeutet, dass ein forschendes Pharmaunternehmen mit einem neu entwickelten Medikament in der Regel nur so lange richtig Geld verdienen kann, solange der Patentschutz läuft.

Wissenschaftliche Beratung: Prof. Stefan Laufer (Universität Tübingen)