Der schmerzlindernde, alkalisch reagierende Wirkstoff Morphin war das erste in Reinform hergestellte Alkaloid. Es wurde im Jahr 1804 von Friedrich Sertürner, damals noch Apothekengehilfe und später ein bedeutender Apotheker, erstmals als Inhaltsstoff einer Pflanze isoliert. 

Sertürner (1783-1841) gab dieser Substanz aufgrund ihrer einschläfernden Eigenschaften den Namen Morphium, in Anlehnung an Morpheus, den Gott der Träume in der griechischen Mythologie.

Ein Symbol dieses Gottes ist die Samenkapsel des Schlafmohns (Papaver somniferum), aus deren Milchsaft Opium gewonnen wird (Abb. 2). Zu Opium gibt es einen eigenen Beitrag hier auf FaszinationChemie. 

Hauptbestandteil des Opiums ist Morphium, für das sich im Laufe der Zeit in der Fachwelt der Trivialname Morphin durchgesetzt hat. Der Morphin-Anteil im Opium liegt bei durchschnittlich 12%, aber je nach Herkunft des Milchsaftes schwankt der der Gehalt stark. 

Nach der erstmaligen Isolierung des Morphins aus dem Rohopium durch Friedrich Sertürner zu Beginn des 19. Jahrhunderts, dauerte es fast 150 Jahre, ehe alle Erkenntnisse zum Morphinmolekül (Summenformel, Strukturformel, Totalsynthese, Nachweis, chemische und physikalische sowie pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften usw.) zusammengetragen waren. 

Im Zentrum des Interesses stand damals, den endgültigen Beweis für die Struktur (Konstitution) des Morphinmoleküls zu führen. Dafür hatte 1870 die Preußische Akademie der Wissenschaften in Berlin ein Preisgeld von 100 Dukaten ausgeschrieben (nach aktuellem Tagespreis für Goldmünzen wären dies heute rund 13.400 €).

Für die weitere Entwicklung, insbesondere die Suche nach vollsynthetischen Opioiden, war die Darstellungsweise des österreichischen Arztes und Pharmakologen Otto Schaumann (1891-1977) besonders zielführend. 

Schaumann fasste das Morphinmolekül als ein Derivat des 4-Phenyl-piperidins (Abb. 5) auf. Das nach ihm benannte „Schaumann-Prinzip“ stellte einen Zusammenhang zwischen chemischer Konstitution und morphinartiger Wirkung her und identifizierte die Teilstruktur des Morphins, die für seine schmerzlindernde Wirkung verantwortlich ist (analgiphore Gruppe). Diese Überlegungen trugen erheblich zur beschleunigten Entwicklung synthetischer Opioide bei.

Er kam zu der Ansicht, dass ein synthetisches Opioid mit einer starken schmerzstillenden Wirkung über einen Phenylrest (Abb. 6, links oben) verfügen müsse, der direkt mit einem quartären Kohlenstoffatom (Abb. 6, Pfeil) verknüpft ist. Dieses Kohlenstoffatom ist außerdem über eine Brücke von zwei bis drei Kohlenstoffatomen mit einem basischen Zentrum (N-CH₃, Abb. 6, rechts unten) verbunden. 

Aufbauend auf den Forschungsergebnissen von Otto Schaumann hat der belgische Chemiker Paul Janssen (1926-2003), einer der großen Arzneimittelforscher unserer Zeit, rund zwei Jahrzehnte später das quartäre C-Atom durch einen tertiären Stickstoff ersetzt und gelangte so in die hochwirksame Stoffklasse der Fentanyl-Derivate. Zu Fentanyl gibt es einen eigenen Beitrag auf FaszinationChemie. 

Fentanyl-Derivate zählen aktuell zu den wirksamsten Schmerzmitteln und transdermale Fentanyl-Pflaster sind zur Behandlung chronischer Schmerzpatienten und Tumorerkrankter aus dem Arzneischatz nicht mehr wegzudenken. Auch Fentanyl-Derivate fallen unter die Betäubungsmittelverordnung. 

Fentanyl ist schon in geringsten Dosen wirksam und man schätzt, dass allein in den USA im Jahr 2023 über 75.000 Tote an einer Überdosis Fentanyl verstorben sind. Zudem wird Fentanyl in der weltweiten Drogenszene immer wieder als Streckungsmittel anderer Drogen verwendet. Dies ist für Süchtige äußerst gefährlich, weil dadurch die Gefahr der versehentlichen Überdosierung sehr hoch ist.

Auf der Suche nach neuen, hochwirksamen Schmerzmitteln (Analgetika) hatte die pharmazeutische Wirkstoffforschung aber nicht nur neue totalsynthetische Arzneistoffe im Blick. Die partialsynthetische Abwandlung des Morphinmoleküls war gleichfalls ein erfolgreiches Konzept auf dem Weg zu wirksameren Analgetika.

Die Methylierung der phenolischen Hydroxylgruppe im Morphin führt zum hustenstillenden (antitussiv wirksamen) Codein. Codein kommt auch im Opiumsaft mit einem Anteil von 0,3 bis 3% vor. 

Durch Acetylierung der phenolischen und alkoholischen Hydroxylgruppen mit Essigsäureanhydrid erhält man Diamorphin (Diacetylmorphin), das am 27. Juni 1898 unter dem Markenname Heroin^TM durch die Firma Bayer in die Therapie eingeführt wurde. Die Geschichte des Heroins und wie es zu seinem Namen kam, wird in einem eigenen Beitrag auf FaszinationChemie beschrieben.

Im Vergleich zur Stammsubstanz Morphin besitzt Diamorphin etwa eine 1,5- bis 3-fach höhere analgetische Wirksamkeit. Man nahm zunächst an, Heroin habe alle Vorteile von Morphin, aber kaum Nebenwirkungen. Ein Trugschluss! 

Bereits einige Jahre später erkannte man das sehr hohe Abhängigkeitspotential und die rasche Toleranzentwicklung der Verbindung (man braucht immer höhere Dosen, um die gleiche Wirksamkeit zu erzielen). In vielen Ländern wurde die Anwendung von Heroin verboten und auch die Firma Bayer nahm das Präparat aus seinem Produktangebot.

Die Hydrierung einer der Doppelbindungen führte zur Gruppe der Dihydromorphin-Derivate und durch Oxidation der sekundären alkoholischen Hydroxylgruppe an C-6 zum Keton gelangte man in die Wirkstoffklasse der Morphinone. Veränderung der Alkylgruppe am Stickstoffatom führte beispielsweise zu Stoffen wie Naloxon, ein Antidot (Antagonist) der Morphin-Wirkung, oder zu Buprenorphin, ein wichtiges Medikament in der Substitutionstherapie schwerst Drogenabhängiger.